原創(chuàng)： Dr楊 Dr楊艷玲遺傳與健康教室

罕見病 ? 科普 第26期

我的二女兒是一個軟軟糯糯、安靜乖巧的小寶貝，白白的皮膚，大大的眼睛。常常看著她，我都會想起她遠(yuǎn)在天堂的姐姐，大女兒是因?yàn)椤澳X水腫”走的，走得非常的急，以至于我們還來不及好好地送她一程。那些日子我食不知味，淚如雨下，多虧孩子爸爸堅(jiān)強(qiáng)地支撐著我們的家，他一再勸我想開些：“上天給你關(guān)了一扇門，一定會給你開一扇窗”。

2016年，我們迎來了二妞，一家人都非常的開心，把她視為掌上明珠，我一直覺得她是姐姐生命的延續(xù)，我把對兩個孩子的愛都給她，我愿意傾盡一生去照顧好她。

天有不測風(fēng)云，二寶一歲多一點(diǎn)的時(shí)候，開始不像以前那么乖了，每天總是哭鬧，厭食，有時(shí)嘔吐，雖然她不會說，但是我能覺察出她煩躁不安，二寶手腳有點(diǎn)僵直，表情帶著痛苦。因?yàn)橛薪憬愕那败囍b，我們一點(diǎn)都沒有耽誤，帶她去北京就醫(yī)，經(jīng)過詳細(xì)的檢查，發(fā)現(xiàn)二寶血液瓜氨酸很高，引起高氨血癥、肝損害和腦損害，被確診為一種罕見病“瓜氨酸血癥I型”。幾年前的那種被刀剮的心痛再次來襲，唯一區(qū)別的是這次我們還有機(jī)會，有時(shí)間給二寶采取最好的治療。

在醫(yī)生的精心呵護(hù)下，經(jīng)過低蛋白飲食、補(bǔ)充精氨酸等治療，我們也終于松了一口氣。為了根治，2018年做了肝移植，孩子爸爸捐了1/3的肝臟給二寶，給了二寶第二次生命。肝移植后孩子恢復(fù)正常飲食，健康狀況良好，我們不用提心掉膽，不用擔(dān)心孩子因?yàn)榘l(fā)燒感冒或者吃了高蛋白食物后會昏迷。現(xiàn)在二寶已經(jīng)入托了，像其他寶寶那樣蹦蹦跳跳，上天把她留在了我們身邊，我們很滿足。

患兒，女，1歲3個月，主因“哭鬧不安、煩躁”入院。

病史：患兒為母親第2胎第2產(chǎn)，足月順產(chǎn)出生，出生體重3300g。1歲斷母乳，改配方奶粉，厭食，吃肉類、蛋、魚蝦后惡心，嘔吐，便秘。1歲3個月時(shí)發(fā)熱，哭鬧不安，煩躁。

家族史：患兒父母健康，非近親婚配。第一胎女嬰生后智力運(yùn)動發(fā)育正常，1歲7個月時(shí)發(fā)熱兩天，嘔吐，服用退熱劑及抗生素?zé)o效，昏迷，肝功能異常，死于腦水腫，疑診“瑞氏綜合征”，病因不明。

查體：精神萎靡，體格發(fā)育正常，肝臟右肋下3cm可及，四肢肌張力略高，右側(cè)巴氏征、查道克征陽性。

一般化驗(yàn)：血氨顯著增高（160 μmol/L，正常值< 60 μmol/L），谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶顯著增高。
血液氨基酸、酰基肉堿譜分析：瓜氨酸顯著增高，游離肉堿輕度降低，酰基肉堿譜正常。
尿液有機(jī)酸分析：尿嘧啶和乳清酸增高。
診斷：瓜氨酸血癥1型
治療與轉(zhuǎn)歸：低蛋白飲食，補(bǔ)充精氨酸，每天2g，分次食用，左卡尼汀每天1克，保肝治療。患兒病情顯著改善，情緒好轉(zhuǎn)，智力運(yùn)動發(fā)育正常，仍厭食，常有腹脹。
基因分析：患兒ASS1基因存在復(fù)合雜合突變，分別來自父母，支持瓜氨酸血癥1型診斷。
遺傳指導(dǎo)與下一胎產(chǎn)前診斷：患兒父母各攜帶一個突變。母親第3胎孕20周時(shí)來院抽取羊水，羊水細(xì)胞ASS1基因未檢出與先證者相同的突變，胎兒未患瓜氨酸血癥1型。第3胎為男嬰，出生后檢測血液氨基酸譜正常，發(fā)育良好。

瓜氨酸血癥1型（Citrullinemia type I）即精氨酰琥珀酸合成酶（Argininosuccinate synthetase，ASS）缺乏癥，是一種罕見的尿素循環(huán)障礙，屬于常染色體隱性遺傳病。

病因和發(fā)病機(jī)制

精氨酰琥珀酸合成酶是尿素循環(huán)中的一種限速酶，催化尿素循環(huán)中的第三步，即瓜氨酸轉(zhuǎn)化為精氨酰琥珀酸。由于ASS1基因突變，精氨酰琥珀酸合成酶活性完全或部分喪失，導(dǎo)致瓜氨酸血癥1型。

臨床表現(xiàn)

由于酶缺陷程度的不同，患者個體差異顯著。根據(jù)起病早晚及臨床表現(xiàn)可分為兩類：
1．經(jīng)典型：全身性精氨酰琥珀酸合成酶缺乏，多于新生兒期起病，成人偶見，血、尿瓜氨酸濃度顯著增高，精氨酸水平低下，臨床表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、嘔吐、驚厥、四肢強(qiáng)直、意識障礙，急性期死亡率高，存活者多見腦萎縮、智力運(yùn)動損害。
2．晚發(fā)型：肝臟精氨酰琥珀酸合成酶缺乏，可于學(xué)齡期至成年發(fā)病，血、尿瓜氨酸濃度常為中度增高，精氨酸水平增高或正常，臨床常見表現(xiàn)為精神行為異常、智力運(yùn)動倒退、肝損害，半數(shù)患者有嗜豆傾向，急性發(fā)作時(shí)可出現(xiàn)意識障礙、昏迷，甚至猝死。

診斷

1．代謝分析：血液瓜氨酸顯著增高，血氨增高，尿液乳清酸、尿嘧啶增高。
2．酶學(xué)分析：經(jīng)典型患者全身各組織精氨酰琥珀酸合成酶活性缺乏，晚發(fā)型患者肝臟精氨酰琥珀酸合成酶活性降低。
3．基因診斷：編碼精氨酰琥珀酸合成酶基因ASS1位于9q34-qter，包括16個外顯子，國內(nèi)外已發(fā)現(xiàn)多種突變。

治療

急性期應(yīng)暫停天然蛋白質(zhì)攝入，通過藥物、飲食及血液透析控制血氨水平。但是，無蛋白飲食不能超過48小時(shí)，24小時(shí)后需小量進(jìn)食含蛋白的食物，以免內(nèi)源性蛋白分解。緩解期需控制血氨在100μmol/L以下，使血漿谷氨酰胺水平接近正常。

1．飲食治療，限制天然蛋白質(zhì)，保證熱量。
2．精氨酸、中鏈脂肪酸、維生素等營養(yǎng)支持。
3．苯甲酸鈉、苯丁酸等降氨治療。
4．肝移植。

預(yù)防

在先證者ASS1基因診斷明確的前提下，母親再次妊娠時(shí)采取胎盤絨毛或羊水細(xì)胞，通過ASS1突變分析進(jìn)行產(chǎn)前診斷。
采用液相串聯(lián)質(zhì)譜法血液氨基酸分析，可進(jìn)行瓜氨酸血癥1型的新生兒篩查，及早發(fā)現(xiàn)患兒，早期診斷及時(shí)干預(yù)，可顯著減少殘障，降低死亡率。

“作為一個罕見病患兒的媽媽，我親身經(jīng)歷了一個家庭在病痛面前遭遇毀滅性打擊，從無藥可治的絕望，到找到治愈的希望。”生命都不完美，永不放棄與其說是勇敢，不如說是一種不舍：不舍得最愛的人，不舍得堅(jiān)持陪伴的人，不舍得這酷暑寒冬同時(shí)也春華秋實(shí)的人間！

參考文獻(xiàn)：
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我是楊醫(yī)生，不負(fù)醫(yī)學(xué)不負(fù)卿

二級教授，北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科博士生導(dǎo)師

兼任：北京醫(yī)學(xué)會罕見病分會遺傳代謝病學(xué)組組長、兒科分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組副組長；中華醫(yī)學(xué)會兒科分會臨床營養(yǎng)學(xué)組副組長、內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組顧問；中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會出生缺陷預(yù)防與控制專委會常委、新生兒篩查學(xué)組副組長；中國出生缺陷干預(yù)救助基金會兒童遺傳代謝病專家委員會副主任委員；中國醫(yī)師協(xié)會臨床遺傳學(xué)組委員，青春期醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會臨床遺傳學(xué)組副組長、臨床生化學(xué)組副組長；中國醫(yī)師協(xié)會兒科分會神經(jīng)修復(fù)學(xué)組副組長；中國醫(yī)師協(xié)會檢驗(yàn)醫(yī)師分會線粒體疾病檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)專家委員會副主任委員。亞洲遺傳代謝病學(xué)會理事。

研究方向：遺傳代謝與內(nèi)分泌疾病的診斷與治療