2016年，6歲的米拉被診斷出患有一種罕見的遺傳病——貝敦氏癥（一種神經(jīng)元蠟樣質(zhì)脂褐質(zhì)沉積病）。該病源于基因缺陷，發(fā)病后，患者的大腦缺失及時清除腦細(xì)胞垃圾的生物酶。而當(dāng)腦細(xì)胞垃圾越積越多時，正常的腦細(xì)胞便被殺死了。自此，失明、失語，健忘、記憶喪失，抽搐、癲癇、癱瘓、喪失呼吸和吞咽能力如雪山之崩，呼嘯而來，而患者的生命也變得不堪一擊。

盡管米拉在被確診后被宣告可能只能活到12歲，但米拉的父母并沒有放棄希望。他們成立了“米拉的奇跡基金會”（Mila's miracle foundation），為如米拉一樣的貝敦氏癥患者進(jìn)行宣傳和募捐。此時，看到米拉父母堅(jiān)持不懈的努力時，波士頓兒童醫(yī)院專攻兒科遺傳學(xué)的神經(jīng)內(nèi)科教授Timothy Yu博士伸出了援助之手，愿意為米拉進(jìn)行個性化定制治療。

ASHG2018講述米拉的治愈故事

在2018年美國人類遺傳學(xué)協(xié)會年度會議上，Yu博士帶來了對于米拉的最新治療成果。首先，他及其團(tuán)隊(duì)對米拉的基因組進(jìn)行了詳細(xì)的測序分析，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致米拉患病的原因在于一個表達(dá)重要蛋白酶的基因（CLN7）中插入了一種稱為反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子（retrotransposon）的片段，而這個DNA片段阻止了基因的正常表達(dá)。

而這一特別的基因缺陷并不適合當(dāng)時唯一一種受FDA獲批的罕見病藥物，因?yàn)?，其適應(yīng)癥為2型貝敦氏癥（CLN2）。

那么有什么辦法能夠恢復(fù)CLN7基因的正常表達(dá)呢？

2016年，12月23日，一款名為Spinraza的療法獲得了FDA的批準(zhǔn)，這是第一款獲批反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO）療法。它是一段特別設(shè)計(jì)的DNA片段，通過與RNA結(jié)合，能夠改變RNA的剪接過程，讓原來無法產(chǎn)生正常蛋白的基因恢復(fù)正常的蛋白表達(dá)。

而這正是米拉所需要的療法！

不到一年！“Milasen“新藥被研制成功

既然確定了療法，那就要快馬加鞭研制藥物了！“救救米拉”成為了眾人集聚的口號，Yu和研究團(tuán)隊(duì)邀請了資深基因?qū)W專家、毒理學(xué)專家，能快速生產(chǎn)分子藥物的公司……至少30位科學(xué)家、醫(yī)生，參與到新藥的研制工作中來。

Milasen開發(fā)的時間線

僅僅8個月，基于ASO療法的專為Mila的CLN7突變基因而設(shè)計(jì)的新型分子藥物“milasen”被設(shè)計(jì)出來，該藥物在其細(xì)胞中發(fā)揮作用，合成有用的蛋白質(zhì)。

2018年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該藥物進(jìn)行患者試驗(yàn)。自此，米拉的治療正式開始！

在治療中，Yu和團(tuán)隊(duì)選擇向其脊髓液中注入藥物，藥物進(jìn)入大腦，修復(fù)神經(jīng)元。用藥幾個月后，Mila逐漸好轉(zhuǎn)。其中最令人欣慰地的是，她癲癇發(fā)作銳減，從一天二三十次，每次持續(xù)2分鐘，降至每天發(fā)作5-12次，持續(xù)時間縮短為幾秒。這一仗，贏了！

2018年10月，米拉出院回家，盡管她還是看不見，說不了話，行動不便，但其身體機(jī)能出現(xiàn)了明確好轉(zhuǎn)。自此，我們可以說，這一仗，贏了！

三問個性化治療時代的藥物監(jiān)管該何去何從？

人吃五谷雜糧生百病，這是在中國流傳很久的一句俗語，但也側(cè)面表明，全世界每個人所生的病都各有不同，更是對于如米拉這樣的罕見病患者來說，全世界可能只有幾個或者十幾個相同案例。因此，開發(fā)創(chuàng)新療法可能是罕見病患者的唯一選擇，也可能是未來個性化治療的良好開端。

但在10月9日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在發(fā)布milasen相關(guān)論文后不久，該雜志配發(fā)了FDA藥物評估和研究中心主任Janet Woodcock博士和生物制品評估與研究中心（CBER）主任Peter Marks聯(lián)合署名撰寫的社論：《Drug Regulation in the Era of Individualized Therapies》。

DOI: 10.1056/NEJMoa1813279

文章首先指出，隨著基因組學(xué)的快速發(fā)展，獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室的興起，第三方制藥公司的快速響應(yīng)，使得“個性化定制藥物”不再是夢。但在“個性化定制”的藥物研發(fā)卻對相關(guān)監(jiān)管部門造成了新的挑戰(zhàn)，例如：需要獲得哪些證據(jù)，才能將藥用于人體？對安全性的最低保證是什么？如何選擇劑量、制定治療方案？用藥后，患者情況危急時，該如何抉擇？治療有效性如何評估？

其次，當(dāng)患者參與個性化定制藥物，藥物研發(fā)的流程發(fā)生了顛覆。不再是藥物研發(fā)完成后再尋找患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，而是患者首先進(jìn)入試驗(yàn)，隨之進(jìn)行藥物研制。當(dāng)患者不惜一切代價渴望 “活”的機(jī)會時，醫(yī)生又該如何喊停呢？

第三，盡管大家都沉浸在米拉治愈的喜悅之中，但其背后耗費(fèi)的巨額成本只有醫(yī)生和家人才清楚。未來個性化醫(yī)療的“賬單“，究竟會由誰來買單呢？并且這些僅“個人可用“的藥物究竟又有誰愿意參與生產(chǎn)上市呢？

2020年，F(xiàn)DA即將出臺“個性化定藥”的研發(fā)和管理原則，或許到那時這些問題將得到一個完美的答案。我們一起拭目以待！

參考資料：

[1] Patient-Customized Oligonucleotide Therapy for a Rare Genetic Disease

[2] Drug Regulation in the Era of Individualized Therapies

[3] Drug tailored to one girl with brain disease paves way for similar customized treatments

[4] Scientists Designed a Drug for Just One Patient. Her Name Is Mila.

基因療法?Spinraza?Milasen